多肽生產(chǎn)原理：多肽合成是通過(guò)氨基酸之間的縮合反應(yīng)來(lái)構(gòu)建肽鏈。通常采用固相合成法，將第一個(gè)氨基酸的羧基與固相載體相連，然后依次將其他氨基酸的氨基與前一個(gè)氨基酸的羧基進(jìn)行縮合反應(yīng)，逐步延長(zhǎng)肽鏈，最后從固相載體上切割下來(lái)并進(jìn)行純化等處理.

寡核苷酸生產(chǎn)原理：目前常用固相亞磷酰胺法合成寡核苷酸。將核苷 3’固定在固相載體上，并在 5’上連接保護(hù)基團(tuán)，合成方向由 3’端向 5’端進(jìn)行，相鄰核苷酸通過(guò) 3'→5' 磷酸二酯鍵連接，每個(gè)循環(huán)包括脫保護(hù)、偶聯(lián)、蓋帽、氧化等步驟，最后將合成好的寡核苷酸從固相載體上切割下來(lái)，再經(jīng)過(guò)脫保護(hù)基、純化、定量等處理得到最終產(chǎn)品.

常規(guī)技術(shù)方案

多肽生產(chǎn)：首先進(jìn)行氨基酸的活化與保護(hù)，然后在固相載體上逐步偶聯(lián)氨基酸，完成肽鏈合成后，進(jìn)行切割和脫保護(hù)反應(yīng)，得到粗品多肽，再通過(guò)高效液相色譜等方法進(jìn)行純化，去除雜質(zhì)和未反應(yīng)的原料，最后經(jīng)過(guò)凍干等干燥工藝得到多肽原料藥。

寡核苷酸生產(chǎn)：先進(jìn)行固相載體的預(yù)處理和核苷單體的活化，接著按照固相亞磷酰胺法的步驟進(jìn)行循環(huán)合成，得到寡核苷酸鏈后進(jìn)行切割、脫保護(hù)、純化和定量等操作，以獲得高純度的寡核苷酸原料藥.

噴霧干燥工藝

原理：噴霧干燥是將液體物料通過(guò)霧化器分散成微小的霧滴，然后與熱空氣或其他干燥介質(zhì)接觸，使霧滴中的溶劑迅速蒸發(fā)，從而得到干燥的粉末或顆粒狀產(chǎn)品。在多肽及寡核苷酸原料藥生產(chǎn)中，可將溶解有原料藥的溶液或懸浮液進(jìn)行噴霧干燥.

優(yōu)勢(shì)：

高效快速：能夠在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)物料的干燥，大大提高生產(chǎn)效率，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn).

保持活性：與一些傳統(tǒng)干燥方法相比，噴霧干燥過(guò)程中物料受熱時(shí)間短，可有效降低對(duì)多肽及寡核苷酸活性的影響，更好地保留其生物活性.

顆粒特性可控：通過(guò)調(diào)整工藝參數(shù)，如霧化器類型、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)料速度等，可以控制干燥后粉末的粒徑、粒度分布、形態(tài)等特性，滿足不同的制劑需求，例如可獲得適合肺部或鼻腔輸送的特定粒徑范圍的顆粒.

不添加乳化劑：避免了乳化劑可能對(duì)藥物活性和人體產(chǎn)生的潛在不良影響，提高了藥物的安全性和質(zhì)量 。

具體技術(shù)方案：

原料準(zhǔn)備：將多肽或寡核苷酸溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，制成一定濃度的溶液或懸浮液，確保物料具有良好的流動(dòng)性和溶解性，以便能夠順利通過(guò)霧化器進(jìn)行霧化。

霧化處理：根據(jù)物料的性質(zhì)和生產(chǎn)要求選擇合適的霧化器，如離心式霧化器、壓力式霧化器或氣流式霧化器等。霧化器將液體物料分散成微小的霧滴，液滴的大小和分布對(duì)干燥效果及產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。一般來(lái)說(shuō)，較小的液滴能夠獲得更快的干燥速度和更均勻的干燥產(chǎn)品，但過(guò)小的液滴可能會(huì)導(dǎo)致粉末的團(tuán)聚或飛揚(yáng)損失.

干燥過(guò)程：霧化后的液滴進(jìn)入干燥室，與經(jīng)過(guò)加熱的干燥介質(zhì)（如熱空氣）充分接觸。熱空氣的溫度、濕度和流速等參數(shù)需要根據(jù)物料的特性和干燥要求進(jìn)行精確控制。在干燥過(guò)程中，霧滴中的溶劑迅速蒸發(fā)，溶質(zhì)則固化形成粉末或顆粒狀的原料藥。為了避免高溫對(duì)多肽及寡核苷酸活性的影響，通常會(huì)采用較低的進(jìn)風(fēng)溫度，如 40℃-60℃左右，同時(shí)控制干燥時(shí)間在較短的范圍內(nèi).

收集與后處理：干燥后的多肽或寡核苷酸粉末通過(guò)旋風(fēng)分離器、布袋除塵器等收集裝置進(jìn)行收集，得到的產(chǎn)品可能還需要進(jìn)行進(jìn)一步的處理，如過(guò)篩、混合、包裝等，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性符合藥用標(biāo)準(zhǔn).

應(yīng)用案例與發(fā)展趨勢(shì)

應(yīng)用案例：諾泰生物與美國(guó)斯普瑞噴霧系統(tǒng)公司合作，將靜電噴霧干燥技術(shù)應(yīng)用于多肽原料藥的商業(yè)化生產(chǎn)，通過(guò)優(yōu)化顆粒的尺寸與形態(tài)，提高了藥物的生物利用度，克服了傳統(tǒng)工藝的瓶頸限制，顯著縮短了生產(chǎn)周期，提高了生產(chǎn)效率.

發(fā)展趨勢(shì)：隨著對(duì)多肽及寡核苷酸類藥物需求的不斷增加，噴霧干燥工藝在該領(lǐng)域的應(yīng)用將不斷拓展和深化。一方面，研究人員將繼續(xù)探索和優(yōu)化噴霧干燥的工藝參數(shù)，以進(jìn)一步提高產(chǎn)品的質(zhì)量和性能；另一方面，結(jié)合其他先進(jìn)技術(shù)，如納米技術(shù)、微流控技術(shù)等，開發(fā)出更加高效、精準(zhǔn)的多肽及寡核苷酸原料藥生產(chǎn)工藝，為新型藥物的研發(fā)和生產(chǎn)提供有力支持 。